膳食补充剂成分科普系列（三）：银杏叶Ginkgo Leaf

　　补脑一直中国家长中长盛不衰的话题。从我有记忆开始氨基酸、牛磺酸、鱼油、蛋白粉、核桃等都曾担此大任，而银杏叶也位居其中。在中华药典以及保健食品注册领域，银杏叶则是一般作为调节血脂，疏通血管使用。在国家市场监督管理总局的保健食品注册信息中，95%以上的产品的保健功能都与“调节血脂”相关。

　　银杏叶的效果是毋庸置疑的，除了上述保健领域之外，在国内银杏叶还被用于医药领域，像口服银杏叶片、金纳多（银杏叶提取物注射液）、舒血宁（银杏叶提取物注射液）。

　　银杏最早产于中国， 在14~15世纪随着海上贸易流传到西方，是现存的最古老的植物之一。目前发现的最早的银杏属化石可以追溯到2亿年前的侏罗纪，在早期银杏叶的种群很繁盛，银杏类植物至少有20余属150余种，而现今存在只剩1属1种。银杏的寿命在植物中算得上是比较长的，最长可达5000年以上，我国5000年寿命以上的银杏树就有10棵以上。研究之后发现银杏叶的干细胞几乎不会跟着时间推移而导致分裂能力变弱，也就是说其发育周期极长。同时其木质素基因比较强大，保证了树干的密度和强度。

　　这个植物最被经常听到的就是“濒危”、“犯法”。在IUCN的9个保护级别中，野生银杏的级别是“极危”，比大熊猫的“易危”还高2个等级。目前世界上的人工种植的银杏叶不少，但是基本是通过无性繁殖的方法培育，导致银杏的种群基因相似度极高，这基因多样性的丧失会导致银杏对环境抵抗能力极差容易种群灭绝。目前入药的都是人工培育的银杏叶。

　　在中医历史中一般是用银杏的果实（其实是银杏的种子）入药，称为“白果”。认为银杏果可以“敛肺气，定喘嗽，止带浊，缩小便。治哮喘，痰嗽，白带，白浊，遗精，淋病，小便频数”。而在现代医学中，则一般是用银杏叶作为有效成分。目前膳食补充剂领域采用的一般也是银杏叶部位。根据现有的研究，银杏中含有的活性成分为银杏类黄酮、银杏内酯、银杏酸[2]；银杏果实的活性成分为银杏类黄酮、白果内酯；而银杏花粉除了含有银杏类黄酮外还有比较丰富的蛋白质和氨基酸[3]。银杏花粉相关的产品比较少见。

　　目前银杏类黄酮的成分测定有70多种，叶子中包含将近一半种类，包括芹菜素、山柰酚、木犀草素、槲皮素[4]；而银杏内酯则有银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、银杏内酯J、银杏内酯M等；银杏酸包括简单的酚酸和烷基酚酸[5]；而白果内酯是银杏中唯一的半萜类物质[6]。

　　介绍银杏各部位提取物的研究进展之前先做个小科普，如果大家经常研究植物提取物有效成分，最常见到的词汇就是酚类、酯类、黄酮类等词语。那么：

　　黄酮类、酚类、酯类、萜类等指的都是包含某一个特定结构的化合物集合，因为有机分子的种类非常之多所以通常以类来命名类似结构的集合体。上述这些命名不是并行关系，几者之间往往还有交集。

　　a.黄酮类（Flavonoids）：黄酮类是指包含2-苯基色原酮（C6-C3-C6）为骨架的衍生化合物总称，常常看到的所谓“生物类黄酮”或者“类黄酮”可以等同。

　　目前黄酮类化合物有6个主要亚类即为：花青素类、黄烷-3-醇类、黄酮醇类、黄烷酮类、黄酮类、异黄酮类。其中黄酮醇是人类饮食中最常摄入的。这些成分在植物中发挥很重要的作用，包括吸引昆虫授粉，对抗环境压力，调节植物细胞增长。

　　在这些亚类下就有我们常见的一些成分，如下表。（黄酮类化合物的命名是以其首先发现于某种植物中，也就是说飞燕草素是首先在飞燕草中被测定出来的结构，并不意味着这种成分只在飞燕草中存在。）在植物体中，黄酮类物质并不是单独存在的，大多数黄酮类物质都是与糖结合作为糖苷（β-葡萄糖苷）的形式存在。类黄酮糖苷在人体的吸收并不好，需要在人体肠道中通过酶催化脱下糖分子才可以有明显效果地的被人体的小肠道吸收[8]。

　　这些复杂的结构也给黄酮类物质带来了多变的生物化学性质。其中最重要的也是被谈论最多的也就是黄酮类化合物的抗氧化活性，黄酮类抗氧化活性取决于C6-C3-C6结构周围的官能团：羟基的结构、羟基的取代基、羟基总数量。在B环上羟基主要承担了清除自由基的工作（ROS与RNS），此外可以螯合金属离子由此减少自由基的产生。

　　护肝。能刺激DNA生物合成和细胞增殖，使受损肝脏再生。比如奶蓟草中的水飞蓟素，也属于黄酮类

　　抗菌。灭活微生物粘附素、酶、细胞包膜转运蛋白等的能力。亲脂性黄酮类化合物也可能破坏微生物膜。比如儿茶素已被证明可以使霍乱弧菌中的霍乱毒素失活

　　抗炎。可以一直与炎症反应相关的酶活性，比如酪氨酸和丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶。常见的如槲皮素、水飞蓟素、橙皮苷、芹菜素、木犀草素等

　　抗肿瘤。机制包括p53突变下调、抑制酪氨酸激酶、抑制热休克蛋白、抑制Ras蛋白的表达等等。槲皮素是第一个在I期人体临床试验中测试的酪氨酸激酶抑制化合物

　　b.酯类（Esters）：酸和醇的失水产物称为酯，分子通式为R-COO-R。上述提到内酯英文名为lactones属于酯类的一种。是一个分子中同时含有羟基和羧基，二者脱水形成的环状结构的酯类（—COO—）。

　　酯类在植物中很常见，而且大部分植物的气味和味道就来源于这种成分。其化合物分子间作用力比较小，容易挥发从而进入我们的鼻子刺激我们的嗅觉受体。所以最广泛的用途是作为气味调节，在香水中还有一些个人护理产品中用的比较多，此外还可以做为表面活性剂或者是溶剂用于日化类产品。在生物体中，最常提及的酯类就是饱和脂肪酸、不饱和脂肪酸、脂肪、胆固醇等等。其中一般只有不饱和脂肪酸作为正面形象出现（不饱和脂肪酸最多被人熟知的也就是深海鱼油）。不饱和脂肪酸是人体细胞膜结构的重要组成部分，可以维持细胞膜的流动性。此外还能控制细胞表面和细胞内受体的信号传导和基因表达模式发挥抗炎、调节血脂等特性。

　　其余还有萜类、酚类等在后续的科普帖中如果遇见了会继续介绍。这简单总结下上面说到的内容，在植物提取物成分中，黄酮类是主要的有效成分，结构和功能比较明确，有抗炎抗菌抗肿瘤保肝等特性。酯类在植物提取物种占比比较也多，但是一般很少作为对人体健康的成分来单独研究，更多是工业化产品，具体酯类成分需要单独分析。

　　从上述可以了解到，银杏相关提取物中的有效成分以黄酮类物质、内酯类物质为主。如果对此感兴趣的话我在本小节内容附上了一些相关研究的文献，内容非常多，整理下估计1-2W字收不住。所以我就简单总结下：

　　还有一篇发表在《Phytotherapy Research》（IF5.878/Q2）的综述文章论述了银杏叶对抗天然毒素、化学毒素和辐射的作用。对于人体大部分器官，银杏叶目前能够最终靠多项体内因子保护包括心脏、大脑、肺部、免疫、肠道等部位免受毒性作用。也附上原文，确实内容比较多，这篇文章毕竟不是一篇药理学研究文献，所以大多是简单概括下。银杏叶相关研究还是很多的，主要得益于EGb761这项银杏叶标准化提取物背后的药企的推动作用。

　　下面根据银杏叶的提取部位，分为3块分别介绍其提取物的研究进展。银杏叶是目前研究最多的主要部位，市面上的一些银杏相关这类的产品也基本以叶子为主要提取原料。

　　a.神经性退行疾病。标准化银杏叶提取物在60年前在德国就以前作为药物上市（被称为EGb761），目前也处于III期临床中。但是在美国银杏叶提取物目前还是只能归类为膳食补充剂。

　　目前围绕EGb761标准化银杏叶提取物的人体临床研究大约有30项左右。较早的一篇在1996年发表在《Pharmacopsychiatry》（IF5.788/Q3）的双盲研究，实验招募了156名被确诊患有轻度至中度痴呆的老年病人。其中一组每天服用240mg的EGb761银杏叶提取物，另一组则对照使用安慰剂。实验过程中通过临床疗效总评量表（CGI）、Syndrom-Kurztest（SKT）、Nurnberger Alters-Beobachtungsskala（NAB）三表多维度评估临床疗效。下面显示了在为期24周的给药后，在CGI测评结果上的数据对比。

　　2020年最新发表的一篇综述针对阿尔兹海默以及认知患者来进行的整理的[14]：

　　目前大约有11项临床实验认为银杏叶对改善AD症状改善作用“有限”。其中有4项是单剂量服用的测试结果，均围绕EGb761标准化提取物进行的。根据结果得出至少在服用360mg，且在4小时后才能观察到人体认知能力的部分微弱改善作用。另外5项则是长期研究，维持的时间30天，服用剂量160mg，其中人体的注意力和记忆力能得到某些特定的程度的改善作用，但是大部分测试表（如：SKT/NAA/ADAS/ADCS）均没有展现显著的统计学差异。

　　相对的证实银杏也对改善AD症状有作用的有17项。单剂量研究有2项，根据结果得出服用120mg以上的EGb761标准化银杏叶提取物，人的短期记忆、睡眠质量、反应时间、运动反应时间有显著的改善作用。其余实验均为长期临床研究，总体受试者的数量大于3000。

　　总体来看银杏叶提升AD患者的认知功能是比较可信的。2018年《CNS neuroscience & therapeutics》，由中国、德国、新加坡联合发布了“EGb治疗痴呆轻度认知障碍的临床指南”[15]。所以神经退行问题上，银杏叶提取物是目前最靠谱并且具备充足的临床依据。

　　神经相关的疾病远不止阿尔兹海默症，还包括了抑郁症、焦虑症、偏头痛，有些小型研究还认为银杏叶提取物能改善大脑功能并且提升人的整体幸福感。

　　b.血液循环与心脏健康。这是国内目前普遍认知比较多的健康应用。一篇发表在《Phytotherapy Research》（IF5.878/Q2）对比了银杏叶提取物和安慰剂改善冠状动脉疾病患者的冠状动脉循环能力，整体实验受试者一共80名，实验为期2周。相比于安慰剂组，银杏叶治疗组的最大舒张峰值速度（MDPV）、最大收缩峰值速度（MSPV）、舒张时间速度积分（DTVI）有显著改善。并且血液中的一氧化氮（NO：是一种有扩张血管化合物的作用）水平提升了12.42%，而内皮缩血管肽（ET-1：是一种血管收缩性多肽）减少了5.82%[16]。另外一项实验针对了60名平均岁数在55岁左右的中老年人群，实验设计与实验结果基本与上述保持一致[17]。

　　c.支持视力和眼睛健康。一项研究表明，补充银杏叶能增加青光眼患者的眼睛血流量，但是这个不一定与视力有直接的关联。还有一些小型研究评估了银杏叶提取物对年龄相关黄斑性病变的干预作用，但是研究结果并不显著。

　　d.改善哮喘和慢性阻塞性肺病。查到的两项研究均来源于中国，一项在上海地区开展的随访研究，招募了100名50岁以上患有慢性咽炎、喉炎、气管炎、支气管炎或者COPD其一的实验对象，分别服用含有银杏叶的复合草本胶囊（黄芪、冬虫夏草、麦冬、人参、桑白皮、银杏、李子、连翘、丹参、壁虎）或者是安慰剂。在服用3个月后慢性咳嗽、慢性咳痰、哮喘/呼吸困难、慢性心绞痛、慢性支气管炎的症状均得到不痛程度的缓解。通过呼吸系统症状评分变化曲线能够准确的看出，治疗组的变化曲线]。

　　e.治疗勃起障碍。因为银杏叶具有改善血液中一氧化氮的能力，而一氧化氮通过扩张血管来改善血液循环，此外还认为银杏叶能够最终靠改善流向身体这些部位的血流量来治疗各种性功能障碍。不过目前的实验并不支持这个说法。反倒是一项研究评估了使用银杏叶增加了，同时接受性心理治疗的女性的和满足感[20]。

　　这里小总结下，虽然写了这么多，但是目前总的来看银杏叶提取物的功效整体还是以围绕认知和神经方面为主，得益于EGb761的临床进展。通过提升血液中的一氧化氮来起到舒张血管的作用，可能有一定降血压、扩张冠状动脉的功效，原理跟速效救心丸（）差不多，个人看来比较可信。别的方面应用研究目前看来数据较少，结果也并不显著。

　　a.提升认知功能。2021年最新的一项动物研究表明，银杏种子提取物能改善记忆障碍和认知功能。其效果似乎是可以与银杏叶提取物相当[21]。

　　b.抑制细菌。目前培养皿实验发现银杏种子提取物对枯草芽孢杆菌、金黄色酿脓葡萄球菌、绿脓杆菌、短小芽胞杆菌、白色念珠菌以及大肠杆菌有一定抑菌作用[22]。

　　c.延长寿命。这个实验数据发表在了《Food&function》（IF5.396/Q2）上，对秀丽隐杆线虫进行了研究，实验发现银杏籽提取物能改善秀丽隐杆线虫衰老相关的大多数生理指标，包括运动活性、生殖能力及抗氧化和耐热性。银杏籽提取物减少了秀丽隐杆线虫中脂褐质和活性氧 (ROS) 的积累。进一步的研究表明通过介导脂质代谢和自噬以及通过调节基因表达（例如：FASN-1、POD-2、GPX-7、FAT-5）来，银杏种子提取物能大大的提升寿命和抗应激能力。从生活指标来看，银杏叶“延长寿命”这项功效可能还是得益于其强大的抗氧化特性。

　　如果在中国食用过银杏尤其是白果的多少都会听说过“银杏尤其是是白果有毒”。其实这个说法倒并不是空穴来风。银杏籽目前被认为有一定的毒性，毒性成分为4-O-甲基吡哆醇和银杏酸，叶子中含量则比较少。目前的膜分离技术能去除99%的银杏毒素，加上市面上主流的银杏提取物基本都以叶子为源材料，所以一般不需要过多的担心该问题。

　　[24]。同是4-O-甲基吡哆醇被磷酸化而形成4-O-甲基吡哆醇-5-磷酸盐时，它会降低谷氨酸脱羧酶的活性，导致谷氨酸在大脑聚集导致癫痫[25]。食品化的银杏叶种子也就是白果，一次性摄入10~50粒熟种子就非常有可能引起急性中毒。烹饪能够大大减少但是不能完全消除种子的毒性。

　　所以从目前的实验研究可靠性，成分的种类含量，银杏毒性的区别，目前银杏叶提取物是最优质的原料[26]。

　　银杏叶并不是常规意义上的保养产品，所以没有所谓的RNI，我个人也是并不推荐用于日常的预防保养。银杏叶的副作用与化学毒性，尤其特别不推荐用农产品级。根据目前的研究表明Ginkgo Leaf Extract摄入量范围应该在60~240mg之间，最长的临床研究使用周期达到了6个月。需要4~6周时间才能感受到一些健康方面的改善作用。

　　：总黄酮≥24%，总内酯≥6%，银杏酸＜5ppm。还包括了一些其他的重金属，芦丁等成分含量。

　　但是如果本身就存在神经性问题，银杏叶提取物倒是一个不错的选择，但是更建议选择价格合理的药品，因为符合EGb761的药品它真的很便宜。