个人护理品中的纳米材料最新发展（上）

　　纳米技术在个人护理品中的应用慢慢的变多频繁。纳米材料的使用也慢慢变得多，但其安全性评估方面的研究却没有跟上。本文归纳了个人护理品中纳米材料的使用、使用过程中的接触方式以及目前我们接触纳米材料后对人类健康的影响。

　　此外，还探讨了在可持续性原则和制度下，尽可能减少其负面影响的努力工作。评估了三个在线数据库上的纳米消费产品后，我们重点放在个人护理品上，最常见的三个纳米材料，主要包括银(Ag)、二氧化钛(TiO2)和氧化锌(ZnO)。

　　含有纳米材料的护理品中，有意或者无意的存在暴露的皮肤上。从个人护理产品中释放的纳米材料，以及随后对消费者的毒性，高度依赖于纳米颗粒的形状、大小以及与其他个人护理产品成分的关联。反过来，这些特性又取决于化学制造工艺。制造商和消费者权益倡导团体对如何监管纳米个人护理产品的观点产生矛盾，这表明需要更多的实验数据去证明以上的问题。

　　个人护理产品——如清洁剂、保湿霜、除臭剂和防晒霜——在现代生活中无处不在。纳米材料慢慢的变多地应用于个人护理产品以提高产品功效。例如，纳米银颗粒具有抗真菌和抗细菌的特性，这很适合一些功效性护肤品和洗发水。2012年至2017年，Nanodatabase（由DTU Environment、丹麦生态委员会和丹麦消费者委员会维护）收录的纳米产品由407件增加至1089件，增加了近168%。纳米材料的这种增长需要考虑这些添加剂对消费的人的潜在安全影响。

　　在这篇综述中，我们首先研究了关于纳米颗粒添加剂的暴露、毒性和可持续性的现有文献。然后，我们研究美国的法规和指南——如何处理纳米材料的商业应用。

　　为了深入了解到达消费者手中的个人护理产品含有的纳米材料类型，我们首先分析了三种纳米产品的在线库存。我们将消费产品目录(CPI)中的纳米个人护理产品数量与Nanodatabase和Skin Deep Cosmetics数据库中的数量进行了比较。CPI和Nanodatabase中的产品目录分别搜索“Health and Fitness ”、“Personal Care Products ”、“Cosmetics ”和“Sunscreens ”等。随后，我们将搜索结果缩小到TiO2、ZnO和Ag。

　　截至2018年6月27日，CPI和Nanodatabase均显示，在三种纳米材料中，Ag最为普遍(在158种产品中发现)。ZnO最不流行，在CPI中的29种产品和Nanodatabase中的30种产品中都有发现。然而，Skin Deep Cosmetics显示TiO2是最常见的，在近97%的纳米个人护理产品中发现了二氧化钛，而Ag是最不常见的。

　　Skin Deep Cosmetics相对于CPI和Nanodatabase之间的差异可以通过相关的搜索参数进行部分优化。Skin Deep Cosmetics是专门分类化学产品，如油，蜡，面霜，液体，泡沫和粉末。相比之下，CPI和Nanodatabase中的“个人护理产品”旗下还包括非化学产品，如矫直器、吹风机和梳子。CPI和Nanodatabase中编目的支持Ag的产品包含大量这样的工具。在剔除CPI中的“个人护理用品”分类或包含Ag的“悬浮于液体”后，TiO2成为最常见的纳米材料。结果如表1所示

　　根据TiO2、ZnO、Ag的比例估计化妆品专用比例分别为70- 80%、70%、20%，化妆品专用产量如表2所示。这三种纳米材料的估计产量为TiO2 ZnO Ag，与Skin Deep Cosmetics数据库中的排名相对应。Keller等人估计，2010年化妆品中纳米材料的应用占全球工程纳米材料总量的16%。

　　虽然CPI和Nanodatabase信息不完全正确，但我们继续使用这两个数据库，因为CPI中的一些产品没有在Nanodatabase中找到。我们搜索了“Health and Fitness ”类别和“Cosmetics ”、“Personal Care”或“Sunscreen”等关键词，在Nanodatabase得到981种个人护理产品，其纳米材料分布如图1所示。含A品包括肥皂、喷雾剂和外用乳霜，因为Ag具有良好的抗菌特性。TiO2和ZnO由于具有吸收广谱紫外线的潜力，因此在防晒乳液中得到了广泛的应用。

　　图1、根据CPI和Nanodatabase，个人护理产品中的主要纳米材料组成。注意，“碳”包括炭黑、纳米金刚石和富勒烯。*不包括CPI的“个人护理产品”分类，只包括Nanodatabase的“悬浮在液体中的”产品。

　　我们还通过文献中报道的分类结构，调整了纳米材料在化妆品中的位置。如图2所示，所调查的纳米化产品中，大部分是用于可悬浮的产品中(占产品的57%)，或附着在产品表面(占产品的36%)。我们观察到，大多数表面结合或固体分散纳米材料的产品是工具，如矫直器、吹风机和梳子。表3是TiO2、ZnO和Ag的数据。

　　产品暴露场景因产品类型、纳米材料类型和暴露途径而异。图3和表4显示在暴露路径优化之后搜索的结果。根据消费者对这些产品的预期用途，我们估计90%的个人护理产品是通过在皮肤涂抹接触，6%的是通过吸入，4%的是通过摄入。

　　大多数的纳米个人护理产品是乳霜、洗发水和其他直接用于皮肤的化学产品。TiO2、ZnO和Ag的吸入和摄入风险，主要通过防晒粉、喷雾产品和润唇膏这些类型的产品。虽然大多数产品都是应用于皮肤表面，但这些产品可以在应用于皮肤期间和/或之后被间接吸入或摄入。并且其中也包括一个潜在的眼睛暴露风险。

　　现有的关于个人护理产品中纳米材料暴露的数据并不全面。由于制造商没有法律规定必须告知个人护理产品中纳米材料的使用含量，我们不能仅凭个人护理产品的销量来估计个人消费者对纳米材料的接触状况。慢慢的变多的模拟研究评估了消费者对消费品中纳米材料的暴露，包括防晒霜、牙膏或洗发水等化妆品以及儿童消费品。

　　但是，需要进行特定于产品的测试来验证使用这些模型做出的估计是否正确。在美国，有关纳米个人护理产品的文献内容缺乏标准化的暴露模型和全面的纳米材料暴露数据收集。因为FDA没有要求对纳米化妆品进行上市前的暴露测试，制造商只是凭个人意愿来确认或否认个人护理产品中含有纳米材料。

　　因此，在产品发布之前，消费者接触不到数据。只有由独立的学术研究人员进行的有限的、回顾性的暴露分析，他们也试图表征个人护理产品中包含的纳米材料。例如，Botta等人研究了四种商用防晒霜，并报告了使用ICP-AES测定TiO2的重量百分比，从3.72%到5.33%。文献中报道的纳米颗粒的附加产物浓度如表5所示。从这些有限的选择消费产品的数据证明，有必要进一步将个人护理产品暴露的研究作为监管的第一步。

　　最近关于皮肤暴露的研究主要集中在含有TiO2、ZnO纳米颗粒的防晒霜和保湿霜上。紫外线对皮肤的保护建议用量约为4盎司/天，相当于每天局部接触约60克或3.8 mg/cm2 的TiO2和/或ZnO。然而，皮肤接触不仅限于护肤品，还包括皮肤偶然接触气溶胶。

　　例如，使用ConsExpo和ECETOC TRA模型，单次使用纳米清洁喷雾后的皮肤暴露量估计在0.0106-1.43 mg/kg。然而，文献报道的真皮吸收程度各不相同，一些研究声称纳米颗粒穿透皮肤屏障进入血液，而另一些研究则称纳米颗粒只存在于角质层。迄今为止，几乎没有证据表明纳米材料能在自然环境条件下穿透真皮。

　　在某些情况下，那些可以用于真皮吸收的纳米材料表现出对表皮有更强的穿透性，例如在伤口敷料和抗衰老霜中发现的这些材料。使用含银的创面敷料4-6天后，扫描电镜(SEM)可以观察到网状真皮处有银团簇。使用icp测量干燥组织，检测到转移到皮肤的Ag总量是 40.1 μg / g(范围6-199μg /g)。

　　假设组织质量150毫克，绷带中含有4%的 Ag，皮肤种测量到Ag的最大数量是30µg。在另一项研究中，在人类皮肤连续5天暴露于含有Ag纳米颗粒的纺织品后，只在角质层中发现了Ag纳米颗粒，这被推断是由于颗粒聚集所致。研究表明，在释放中Ag纳米粒子的变化，取决于Ag的掺入方法和润湿条件。

　　研究纳米个人护理产品，如化妆品粉末和喷雾剂的吸入暴露受到了广泛关注。这些研究结果表明：(a)正常使用这一些产品时，通常会释放出少量纳米材料；(b)由于与其他成分的相互作用，释放的纳米颗粒通常表现出改变的成分、形状和大小；(c)这些相互作用对健康的影响在很大程度上仍然未知。据估计，一个人一次使用含有纳米材料的清洁产品可能会吸入3.3×10-6-1.75×10-2 mg/m3。

　　对于纳米粉体，在控制的实验室模拟中测量到的最高气溶胶浓度为3.4×104个/cm3，为14.1 nm。根据大小、呼吸速率、呼吸类型(鼻子或嘴)和先前存在的肺部状况，气溶胶化团聚体和纯纳米材料似乎会沉积。较小的气溶胶可能深入呼吸道，10-20nm大小的气溶胶沉积在肺泡区域。

　　口腔和眼部的暴露途径似乎是最少研究的。化妆品中纳米材料的口服暴露可能主要发生在直接用牙膏、漱口水或咽喉喷雾剂等产品时。荷兰Romperberg等人估计年轻的孩子可能每天从食品、补品、牙膏中摄取2.16μg TiO2/kg。使用含有Ag纳米颗粒的牙刷也可能会引起口服银纳米颗粒。文献报道，大约10 ng Ag以1- 3%的颗粒形式在4个月内释放，这被认为是无关紧要的。偶然摄入也可能意外发生转移，通过触摸手到嘴，通过吸入后引流到喉咙，或通过眼睛暴露后引流到鼻腔。

　　为了充分了解潜在的消费者风险，暴露研究必须与毒性研究同时考虑。暴露有助于估计人体器官在真实情况下可能接收到的纳米材料的剂量。暴露评估中常见的挑战来自纳米颗粒的动态形状、大小以及与其他化妆品成分的团聚。为了实验数据的要求，要建立了一些纳米材料的暴露模型。这些模型包括 Stoffenmanager Nano model (定性曝光估计)、NanoSafer 和ConsExpo纳米模型(定量曝光估计)。

　　然而，根据欧盟关于化学品注册、评价、授权和限制的欧洲法规(REACH)，目前的暴露模型无法与实验测量作比较，因为它们无法解释这种动态的团聚/聚集和形状变化。

　　对于彻底的暴露评估在大多数情况下要哪些具体措施，存在着长期的争论。对大颗粒物质，颗粒质量测量是有用的，但是纳米材料对相对于粗糙材料的质量贡献很小。粒子质量也不能解释纳米材料的结构和功能特性。研究人员建议结合多种测量方法来更准确地评估纳米材料的暴露——建议的测量特征包括形状、表面积、表面化学、表面电荷、尺寸、化学成分、晶体结构、孔隙度和团聚状态。REACH还广泛列出了纳米材料全面暴露评估所需的纳米特定数据。

　　消费者接触个人护理产品主要发生在产品使用阶段，并伴随接触纳米材料的最大风险。使用体外和体内试验进行毒性评估，通常遵循经济合作发展组织(OECD)或国际标准化组织(ISO)等国际组织制定的推荐准则。尽管在体外和动物体内的数据提供了对危害程度和潜在作用机制的有价值的预测，但这些研究对预测人类的生物学效应并不总是正确。由于Ag、TiO2和ZnO纳米颗粒的人体数据是存在的，因此我们将重点综述来自人体暴露研究的毒理学数据。

　　在纺织品和防晒产品中存在Ag、TiO2和ZnO纳米颗粒的人体皮肤暴露数据。使用含Ag纳米颗粒的创面敷料和纺织品的研究表明，在非间接接触约一周后，血清中的Ag水平没有变化，皮肤也没有一点不适或组织病理学变化。对于物理防晒霜，其有效成分通常是TiO2和ZnO的混合物。

　　在Tan等人的一项研究中，志愿者在9-31天内每天涂抹两次含有8%TiO2的防晒霜。未见明显外伤、皮疹或不良反应。皮肤暴露钛浓度(0 - 4µg / g)，控制组织(0 - 2µg / g)，未曾发现暴露维持的时间与浓度之间的相关性。当TiO2纳米颗粒和ZnO纳米颗粒结合的防晒霜，渗透到表皮的锌浓度(1.25 - -2.66µmol/ g)高于钛，钛未被检测到。

　　Gulson等人的两项研究利用含有相对低自然丰度稳定同位素Zn68检测锌在皮肤中的吸收效率。14名健康志愿者在涂抹了含有4.3 mg/cm2 ZnO纳米颗粒的防晒霜后，无论是不是暴露在阳光下，ZnO纳米颗粒中的锌都会通过皮肤吸收，且在14名健康志愿者的尿液和血液中都有检测到。全血中吸收锌的浓度达到8.6 -30.8µg Zn68，占应用剂量的0.001%和自然状态下全血锌平均浓度的0.25%。

　　研究表面涂层和配方对ZnO纳米粒子透皮率的影响。在凝胶、水包油乳液和水包油乳液中制备了包覆有三乙氧基辛酸硅烷(一种硅酮衍生物)的ZnO纳米粒子。使用6小时后，12名志愿者角质层中Zn的浓度在3.2-6.1 mg /mL之间，浓度大于0.15-0.38 mg /mL的控制浓度。之后作者扩展了这项研究，加上闭塞和受损的皮肤，则没有观察到氧化锌纳米颗粒有渗透到表皮的现象。

　　另一方面，很少有研究报道用肥皂和水去除暴露皮肤上的纳米颗粒。Raphael等人基于完整皮肤和剥去胶带的皮肤，用肥皂/水冲洗三次后，使用多光子断层成像图像，测量到的ZnO信号明显降低，从40%降至1%。与体外测量不同的是，完整皮肤和剥带皮肤的ZnO信号无统计学差异。

　　通过胶体银研究个人护理品的口服暴露途径。Munger 研究志愿者每天服用480µg 的Ag纳米粒子，持续两周，结果显示其体重、体重指数、血压以及心率均没有变化。此外，在评估血流动力学、代谢、血液学、尿检和痰炎症标志物时，也未观察到明显的临床变化。对那些每天摄入最高Ag纳米颗粒浓度(32 ppm或8×10-3 mg /kg)的志愿者，测量其血清中Ag的浓度峰值约为6.8±4.5µg / L，尿标本中未检出Ag。在随后的文献中，表明P450酶的活性和体外血小板聚集也没发生变化。这些终点的选择是基于先前表明Ag纳米颗粒暴露导致变化的体外实验结果。

　　除了用于个人护理产品外，还可以在食品级白素中发现TiO2纳米颗粒。一项涉及服用含有TiO2胶囊的人体志愿者研究报告称，服用者血液中TiO2的含量有所增加。最近，一项对人类患者胰腺组织样本的研究表明，从饮食中摄入亚微米TiO2与II型糖尿病之间有关联。